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靶向德国必邦物根除幽门螺旋杆菌,这个未来不是梦!

更新时间:2020-01-17 09:19:13

  研究显示,世界上超过一半的人口都存在着HP感染,尽管指南推荐了多种四联或三联疗法,HP的根除率依旧不是十分理想。不仅如此,众多抗生素的应用还导致了HP的耐药性增强,进而使抗生素根除HP越来越困难。

  HP就像“打不死的小强”一样,顽强地生活在人类的胃黏膜上。

  当HP在胃黏膜定植后,它凭借自身能水解尿素的能力,释放出氨,直接对胃黏膜造成损伤。同时凭借释放的产物在自身周围形成一层“保护壳”避免被杀死,通过自身的一些致病因子引起胃黏膜的损伤和自身免疫反等。

  通过四联或三联疗法根除HP时,药物在进入机体后仅有极少的一部分真正作用于胃黏膜发挥杀菌作用,这不仅影响了药物的疗效,还是导致药物毒副作用的根本原因。

  在传统药物无法达到理想的根除效果时,学者开始研究根除HP的其他方式,比如靶向药物。

  靶向药物是指被赋予了靶向(Targeting)能力的药物或其制剂,其目的是使药物或其载体能瞄准特定的病变部位,并在目标部位蓄积或释放有效成分。靶向制剂可以使药物在目标局部形成相对较高的浓度,从而在提高药效的同时抑制毒副作用,减少对正常组织、细胞的伤害。

  研制可以根除HP的靶向药物,就必须找到合适的药物靶点。HP尿素酶是由HP分泌的一种毒性蛋白。实验证明,剔除尿素酶基因表达的HP菌株在无菌乳猪感染模型中,感染后不能定植于胃内,这证明了尿素酶在HP的定植中起着关键作用;HP尿素酶不仅能分解尿素,而且能激活单核吞噬细胞和刺激炎性细胞因子的产生,实验证明有活性的尿素酶在体外仍然对胃上皮细胞有毒力作用。因此,近年来,众多学者在研究将尿素酶作为靶点的靶向药物。

  厉害了,HP竟然还有个专属“防护门”!

  除尿素酶以外,Yanxiang Cui[1]等发现,在胃内存在一种名为HPUreI的特殊的蛋白分子结构,就像“门”一样可以打开和关闭,根据胃内的PH值,调节开关状态,这是幽门螺旋杆菌可以在胃内存活的关键因素之一。

  下面介绍的是该研究的具体内容,小编贴心地为大家准备了下滑模式,不喜欢看的可以直接略过哦~

  在分辨率为2.7A的冷冻电镜下,学者分别观察了HPUreI在开放和关闭状态下的不同结构。研究发现,细胞膜的小分子膜蛋白通过控制胞质蛋白和羧基末端使HPUreI处于开放和关闭的不同状态。而HPUreI与细胞质的酸碱环境密不可分,它在高pH值时是关闭的,但在低pH值时是打开的。该通道打开时,胃液中的尿素借助于这些小通道进入细胞质,尿素通过尿素酶水解生成氨和碳酸,终缓冲细胞质内环境至pH值为6.1,从而使HP在胃黏膜定植,进一步损伤胃黏膜。

  为了在高分辨率冷冻电镜下观察,学者将HPUrel加入6个氨基酸分子进行标记,并三维重建,将分辨率调整至2.7A,观察门控通道开放和关闭时的结构。发现每条通道大致分为三个部分:N端和C端、PL1和PL2形成的胞质结构域和前庭,以及尿素滤器胞质侧的跨膜螺旋;在膜中心附近的尿素过滤器,由几个疏水残基组成的侧链组成;以及由滤器细胞质侧的跨膜螺旋和环组成的细胞质结构域和前庭。

  比较加了6个氨基酸的HPUreI,学者发现在开放和关闭状态下通道蛋白结构具有重大差异。主要差异体现在单个原生质体周围区域,也就是控制尿素进入的通道,尿素能否顺利进入蛋白通道是决定HP能否在胃黏膜存活定植的关键因素。

  研究还发现,HPUreI转运活性会随着PH值的改变发生变化。当胞质内PH值为4.0时,HPUrel转运活性高,而PH值为7.5时,HPUrel转运活性会完全消失,当PH值为6.0时,HPUrel转运活性处于中间状态。这是因为单个或多个组氨酸残基可以感受PH值变化,当感受到细胞质酸性环境发生改变时,通过改变PL1以及PL2和C端的构象来控制门控通道的开关。

  HPUreI通道的开放与关闭,直接影响着胃液中的尿素能否进入细胞质。通道开放时,胃液内的尿素转运到细胞质的速率明显增加;通道关闭时,尿素转运率明显降低甚至为0。PH值升高时,进入细胞质的尿素减少,这将使PH值进一步升高,HPUreI通道开放的更少,如此循环,HP便失去了其赖以生存的环境。科学家设想,改变HPUreI通道的开闭状态,使HP无法在胃内定植。同时,进入细胞质的尿素减少,对胃黏膜的刺激减小,这将会在很大程度上减少胃溃疡及胃癌等发病几率。

  将HPUreI作为靶向药物的靶点,阻断转运尿素的门控通道,破坏HP的生存环境,使其不能在胃黏膜定植,从而达到根除幽门螺旋杆菌的目的。

  靶向药物的研制,不仅可以提高HP的根除率,还可以减少抗生素的使用,缓解抗生素滥用的压力。虽然现在临床上还没有根除HP的靶向药物,但众多学者一直在努力研究,尿素酶抑制剂或HPUreI抑制剂终将问世,HP这个“打不死的小强”也终将会被杀个片甲不留!

  德国必邦真实感受考文献:

  [1]Yanxiang Cui, Kang Zhou, David Strugatsky, et al. pH-dependent gating mechanism of the Helicobacter pylori urea channel revealed by cryo-EM, Science Advances (2019).

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